Voir le cancer dans son ADN : aux origines de la médecine de précision

 
En 2011, l'oncologie est à un tournant. Depuis plusieurs années, le succès de certaines thérapies démontre qu'il est possible de traiter un cancer en ciblant certaines de ses caractéristiques moléculaires. Pour les chercheurs et les cliniciens, une question s'impose alors : comment identifier, chez chaque patient, les anomalies génétiques susceptibles d'être ciblées par ces nouveaux traitements ?

« À l’époque, nous voyions arriver un nombre croissant de thérapies ciblées évaluées dans des essais cliniques de phase I. Mais les techniques disponibles afin d’orienter les patients vers le bon traitement permettaient de séquencer un seul gène à la fois, alors que nous avions besoin de séquencer l’ensemble de la tumeur pour rechercher toutes les altérations ciblables. Ces nouvelles thérapies représentaient ainsi une excellente nouvelle pour les patients, mais aussi un défi au niveau diagnostic », se souvient le Pr Fabrice André, directeur de la recherche à Gustave Roussy.

En effet, à mesure que de nouvelles mutations sont identifiées, il devient impossible de les rechercher gène par gène chez les patients. Parallèlement, les essais cliniques continuent d'inclure des populations très larges, alors même que certaines altérations ne sont présentes que chez une faible proportion de malades. Pour les oncologues, une question commence à s'imposer : comment identifier rapidement le bon patient pour le bon traitement ?

Une publication pionnière

Pour répondre à cette interrogation, le Pr Fabrice André, la Dre Suzette Delaloge et le Pr Jean-Charles Soria, alors tous médecins-chercheurs à Gustave Roussy, entreprennent de formaliser les premières connaissances disponibles dans une publication de référence. Leur objectif : tirer les enseignements des avancées récentes de la biologie moléculaire et proposer un nouveau modèle de sélection des patients pour les essais cliniques. Le 1^er avril 2011, le Journal of Clinical Oncology publie leur article : Biology-Driven Phase II Trials: What Is the Optimal Model for Molecular Selection?[1]

« L’idée centrale de cet article était de transposer, dans la pratique clinique, les outils issus de la recherche en génomique, afin d’obtenir beaucoup plus rapidement une cartographie complète des tumeurs pour chaque patient. De premières expérimentations avaient déjà montré que des technologies à haut débit permettaient d’analyser simultanément de très nombreuses altérations génétiques présentes dans une tumeur. Cette publication proposait un changement de paradigme : abandonner une approche fondée sur quelques marqueurs isolés, au profit d’une analyse plus globale du paysage moléculaire tumoral », explique le Pr Fabrice André.

Aujourd'hui, cette approche constitue l'un des fondements de la médecine de précision. Mais en 2011, l’intérêt d’une analyse d’un grand nombre de gènes et la nécessité de comprendre la biologie de la maladie à visée diagnostique n’étaient pas établis. En proposant de systématiser le profilage moléculaire des tumeurs pour guider l'accès aux traitements innovants, Gustave Roussy est ainsi devenu l’un des premiers centres à formaliser ce changement de paradigme, qui transformera durablement la recherche en oncologie et la prise en charge des patients.

Des premières applications cliniques

Au moment de sa publication, la vision portée par l’article a déjà commencé à s’incrémenter concrètement en recherche clinique. En 2010, Gustave Roussy inaugurait sa première réunion de concertation pluridisciplinaire moléculaire, dédiée aux personnes atteintes d’un cancer du poumon métastatique. L’objectif était de discuter de cas de patients dont la tumeur présentait des mutations d’intérêt, afin de les orienter vers le traitement ciblé ou l’essai clinique adapté.
Parallèlement, l’Institut a initié plusieurs programmes de recherche destinés à évaluer l’intérêt du séquençage à haut débit des tumeurs. Parmi eux, l'étude SAFIR01, débutée en 2011, a depuis démontré[2] qu'il est possible de réaliser à grande échelle le profilage moléculaire de cancers du sein métastatiques afin d'orienter certaines patientes vers des thérapies ciblées adaptées.

Également lancée en 2011, l'étude MOSCATO a poursuivi cette ambition chez des patients atteints de cancers avancés de différents types. Entre 2011 et 2016, plus d'un millier de patients ont été inclus dans ce programme. Les résultats, publiés en 2017 dans Cancer Discovery[3], ont apporté une des premières preuves prospectives suggérant qu’un profilage moléculaire à grande échelle est non seulement réalisable dans des temps compatibles avec la clinique, mais peut également améliorer la survie chez une partie des patients atteints de cancers avancés.

« Je me souviens de la mise en place, avec Unicancer, des premiers ‘molecular boards’ au niveau national. Dans le cadre des essais SAFIR, nous nous réunissions tous les mardis soir pour passer en revue des cas de patients dont on avait séquencé la tumeur pour déterminer si une mutation ou une anomalie du nombre de copies de l’ADN était actionnable thérapeutiquement. C’est un des moments marquants de ma carrière, où j’ai eu l’impression de participer à quelque chose de réellement novateur.  Cette réunion hebdomadaire marquait une nouvelle manière de faire de la médecine, basée sur la compréhension de la maladie. Nous avions l’impression de tracer le chemin d’une approche qui, on le percevait déjà, allait devenir pérenne », se remémore le Pr André. 

Une histoire qui se poursuit
Quinze ans après sa publication, l'article de 2011 apparaît comme le témoignage d'un moment charnière. Ses auteurs n'annonçaient pas la disparition de l'oncologie traditionnelle, mais l'arrivée d'une nouvelle voix pour mieux comprendre la maladie. La suite leur a donné raison. L'oncologie moléculaire s'est progressivement imposée comme une composante majeure de la prise en charge des cancers, sans pour autant remplacer les approches thérapeutiques existantes. « On a finalement trouvé le juste milieu », résume aujourd'hui le Pr André. L’enjeu dans le futur est d’arriver à proposer des classifications basées sur la biologie, éventuellement agnostiques de l’organe d’origine[4].

Cette vision se poursuit désormais avec l'IHU PRISM. L'ambition reste fondamentalement la même que celle formulée en 2011 : comprendre chaque cancer dans toute sa complexité biologique, en plus de sa complexité clinique, afin d'adapter au mieux le traitement proposé au patient. Là où les travaux de l'époque mettaient l'accent sur la génomique, les approches actuelles intègrent désormais d'autres dimensions biologiques, notamment cellulaires. L’IHU est l'héritier direct de cette vision formulée quinze ans plus tôt : faire de la connaissance la plus fine possible de chaque tumeur pour comprendre la maladie, et faire la médecine de demain.