EXPLORER LE POTENTIEL DE L'IMMUNOTHÉRAPIE DANS LES CANCERS DU SEIN TRIPLE NÉGATIFS LOCALISÉS

Abstract n°LBA26 présenté à l’oral par la Dr Joana Ribeiro le samedi 24 octobre à 9 h 15.

 Les cancers du sein triple négatifs, plus fréquemment diagnostiqués chez des femmes jeunes, sont un sous-type de tumeurs mammaires qui ne présentent ni récepteurs hormonaux ni surexpression de HER2. Ils ne sont donc pas sensibles aux traitements par hormonothérapie ou par herceptin. Leur pronostic est souvent moins favorable que celui des autres types de cancers du sein.

L’immunothérapie, et plus précisément les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ont profondément modifié la prise en charge de plusieurs cancers. Dans les cancers du sein triple négatifs de stade II et III, l'ajout d'une immunothérapie à la chimiothérapie avant la chirurgie augmente les chances de réponse pathologique complète et améliore la survie sans événement, réduisant ainsi le risque de rechute de la maladie[1]. Cependant, pour les patientes atteintes d’une petite tumeur de stade I, la chimiothérapie administrée avant ou après la chirurgie reste le traitement de référence lorsqu'elle est indiquée.

« Aujourd'hui, certaines patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif localisé de stade I reçoivent une chimiothérapie, alors même que certaines pourraient ne pas en avoir besoin. Il est essentiel d'explorer des stratégies permettant de préserver l'efficacité des traitements tout en limitant leurs effets indésirables à court et à long terme. L'objectif de l'étude POP-DURVA est d'évaluer si une immunothérapie administrée très précocement peut induire une réponse antitumorale suffisante et ouvrir la voie à une réduction de l'intensité des traitements pour certaines patientes », explique la Dr Joana Ribeiro.

Retrouvez les explications de la Dr Joana Ribeiro en vidéo.

Une étude pour détecter un premier signal d’activité

L’essai POP-DURVA est une étude prospective de phase II, multicentrique et à bras unique promue par Gustave Roussy. Il a évalué l’administration d’une courte séquence de durvalumab, une immunothérapie anti-PD-L1, administrée avant la prise en charge standard, qui débutait soit par une chirurgie, soit par une chimiothérapie préopératoire, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif de stade I avec une tumeur de moins de deux centimètres.  

Le critère d’évaluation principal de l’étude était de déterminer si ces deux injections d’immunothérapie étaient suffisantes pour entraîner une réponse pathologique complète chez les patientes recrutées, c’est-à-dire la disparition de toutes les cellules cancéreuses vivantes détectables par le pathologiste sur la pièce de tissu et les ganglions axillaires retirés lors de la chirurgie. Cette étude prospective visait avant tout à détecter un signal d’activité et à comprendre les mécanismes biologiques qui déterminent la sensibilité ou la résistance à l’immunothérapie. Elle n’a pas été conçue pour démontrer que le durvalumab pouvait remplacer la chimiothérapie dans la pratique courante.

Les 78 patientes incluses dans l'étude ont reçu deux injections de durvalumab, administrées à quinze jours d’intervalle. Pour pouvoir participer à l'essai, elles devaient présenter une tumeur de 2 cm maximum, sans atteinte ganglionnaire détectable cliniquement, et présentant au moins 5 % de lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs), signe d'une activité immunitaire déjà présente dans l'environnement tumoral.
Après cette courte séquence thérapeutique, les patientes étaient réévaluées pour déterminer si elles pouvaient être opérées directement ou si elles devaient recevoir une chimiothérapie en complément.

Des réponses cliniques observées dès les premières semaines

Les résultats présentés à l'ESMO montrent qu'après seulement deux injections de durvalumab, administrées sur une courte période et sans chimiothérapie concomitante, un signal d'activité clinique a été observé chez certaines patientes.

Une réponse pathologique majeure a été obtenue chez environ 11 % des patientes, signifiant que la tumeur a connu une réduction importante de sa taille. Les résultats de POP-DURVA rapportent également le cas d'une patiente de 31 ans chez laquelle aucune cellule tumorale résiduelle n'a été retrouvée lors de l'analyse de la pièce opératoire après seulement deux administrations de durvalumab.

« Observer une réponse pathologique après seulement deux injections d'immunothérapie constitue un résultat particulièrement encourageant. Même si notre étude n'a pas été conçue pour modifier les standards thérapeutiques, elle montre qu'un petit nombre de patientes présentent une sensibilité remarquable à l'immunothérapie seule », souligne la Dr Joana Ribeiro.

Au-delà de la taille de la tumeur, une réorganisation du microenvironnement immunitaire

L'un des enseignements les plus importants de POP-DURVA concerne les modifications observées au sein du microenvironnement tumoral. Les analyses réalisées avant et après traitement montrent que l'administration du durvalumab entraîne, chez plusieurs patientes, une mobilisation accrue des cellules immunitaires au sein de leur tumeur.

Parmi les modifications observées figurent notamment une augmentation des lymphocytes infiltrant la tumeur ainsi qu'une fréquence plus importante de structures lymphoïdes tertiaires (TLS), de petits regroupements organisés de cellules immunitaires impliqués dans l'activation de la réponse antitumorale.

« Nous constatons que l'immunothérapie peut provoquer des modifications biologiques profondes en quelques semaines seulement. Même lorsqu'elle ne conduit pas immédiatement à une disparition complète de la tumeur, l’immunothérapie semble capable de réorganiser l'environnement immunitaire de manière à favoriser une réponse immunitaire antitumorale », explique la Dr Joana Ribeiro.

Chez 62 patientes disposant de prélèvements avant et après traitement, le séquençage de l’ARN a également montré une augmentation des signaux d’expression des gènes associés à l’activation immunitaire et aux mécanismes de destruction des cellules cibles. Ces résultats moléculaires complètent les observations faites au microscope et permettent de mieux caractériser les modifications de l’infiltrat immunitaire. Une analyse exploratoire portant sur 41 patientes opérées directement après durvalumab a également montré qu’une augmentation plus importante des lymphocytes infiltrant la tumeur était associée à une moindre proportion de tumeur viable résiduelle.

« Nous observons des changements concordants à plusieurs niveaux : davantage de lymphocytes dans les tumeurs, une modification de leur organisation et une augmentation de signaux moléculaires associés à l’activité immunitaire. Ces résultats nous permettent d’explorer le lien entre le remodelage immunitaire et la régression tumorale, dont la portée clinique à long terme reste à établir », explique la Dr Joana Ribeiro.

Mieux identifier les patientes susceptibles de bénéficier d'une immunothérapie seule

POP-DURVA s'inscrit dans le cadre d’UNLOCK, programme emblématique de l’Institut PRISM. Il s’agit d’un projet de recherche translationnelle développé à Gustave Roussy afin de mieux comprendre les mécanismes d’action des traitements innovants, dont les immunothérapies.
Des prélèvements tumoraux, sanguins et fécaux ont été recueillis à différents moments du parcours de soins. Ils feront l'objet d'analyses approfondies associant immunohistochimie, séquençage de l'ARN et de nouvelles approches de biologie « single cell ». De premières analyses exploratoires à l’échelle de cellules individuelles ont apporté des informations sur les populations de lymphocytes T susceptibles de contribuer aux signaux immunitaires observés.

L'objectif est d'identifier les caractéristiques biologiques qui distinguent les patientes particulièrement sensibles à l'immunothérapie de celles pour lesquelles une chimiothérapie reste nécessaire.

« Une des ambitions du programme UNLOCK est de développer une véritable immunologie de précision. À terme, nous espérons être capables de mieux sélectionner les patientes qui pourraient bénéficier d'une désescalade thérapeutique et ainsi limiter leur exposition à des traitements plus lourds, sans compromettre leurs chances de guérison », conclut la Dr Joana Ribeiro. Abstract n°LBA26