Ces derniers se composent :
- D’un isotope radioactif, bêta ou alpha, capable d’émettre des rayonnements qui détruisent les cellules cancéreuses.
- D’un vecteur ou d’un ligand, une molécule qui reconnaît une cible. Il s’agit souvent d’un récepteur surexprimé par les cellules cancéreuses ou qui possède une affinité spécifique pour l’organe à cibler.
À l’heure actuelle, les radioligands disposant d’une autorisation de mise sur le marché utilisent majoritairement des émetteurs bêta, à l’image du lutétium-177. Ces derniers présentent cependant un parcours tissulaire long, de plusieurs millimètres, et une faible énergie déposée, ce qui limite leur efficacité.
Les radioligands à émetteurs bêta peinent ainsi à éradiquer les micro-métastases et les tumeurs plus agressives, conduisant à des réponses thérapeutiques souvent partielles, transitoires, et à un faible taux de réponses complètes, inférieur à 15 %.
Une activité thérapeutique extrêmement puissante : l’alphathérapie
Dans ce contexte, l’alphathérapie représente une rupture thérapeutique majeure.Grâce à un transfert d’énergie linéaire très élevé et à un parcours de quelques dizaines de microns, les radioligands utilisant des émetteurs alpha induisent des dommages létaux directs à l’ADN tumoral, avec un potentiel unique pour le traitement des tumeurs résistantes, à forte agressivité biologique ou à dissémination microscopique. Là où certains rayonnements peuvent diffuser leur énergie sur plusieurs millimètres, les particules alpha agissent sur une distance équivalente à quelques cellules seulement.
Mais malgré l’espoir thérapeutique de cette classe de médicaments innovante, le développement de l’alphathérapie est aujourd’hui freiné par un verrou structurant majeur : l’absence, en Europe, d’infrastructures intégrées permettant de couvrir l’ensemble du continuum préclinique–clinique–translationnel, avec une maîtrise conjointe de la radiopharmacie, de la dosimétrie avancée, de la radiobiologie, de la radioprotection et de l’accès aux patients.
Un environnement d’excellence
Le projet DART de Gustave Roussy, dirigé par les Prs Désirée Deandreis et Éric Deutsch, est mené en collaboration avec le Paris-Saclay Cancer Cluster (PSCC). Il vise à fournir aux industriels une plateforme préclinique, clinique et translationnelle d’excellence propice au développement rapide (fast-track) de radioligands d’alphathérapie. Il repose sur trois piliers :- La mise en place d’une infrastructure préclinique certifiée pour la preuve de concept, spécifiquement conçue et équipée pour mener des études précliniques avec des radio-isotopes alpha sur des modèles murins avancés (syngéniques, PDX), associant conformité réglementaire et accès aux expertises uniques de Gustave Roussy (immunologie, réparation de l’ADN, sciences omiques, techniques de dosimétrie avancée).
- Un plateau clinique d'excellence dédié aux essais cliniques (phases 0/I/II/III) avec une importante capacité d’inclusion de patients au sein du premier centre européen de cancérologie. Ce plateau prévoit ainsi la mise en place d'une extension du laboratoire de pharmacocinétique et de la radiopharmacie de Gustave Roussy, avec une mini-structure de « radiolabeling » permettant un marquage sur site des radiopharmaceutiques, accélérant ainsi le lancement des essais cliniques.
- Un programme de recherche translationnelle avancée, à travers une infrastructure intégrant imagerie multimodale, dosimétrie avancée, intelligence artificielle et profilage moléculaire, avec une ambition pionnière : le développement d’une dosimétrie intégrée à trois niveaux – tumeur, organes sains et système immunitaire, afin d’élucider les mécanismes d’action, de résistance et de toxicité de l’alphathérapie en association avec le profilage immunitaire et moléculaire du patient et du tissu tumoral.