Une nouvelle cible thérapeutique identifiée dans les cancers mutés BRCA1/2

Présentes dans plusieurs types de cancers, les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la réparation de l’ADN, sont associées à des sous-types de tumeurs particulièrement agressives. Ces mutations, qui empêchent les cellules tumorales de réparer correctement leur ADN, peuvent être ciblées thérapeutiquement avec les inhibiteurs de PARP, qui exploitent cette vulnérabilité génétique. Mais malgré ces progrès, de nombreux patients résistent d’emblée ou au cours du traitement à ces thérapies, nécessitant le développement de nouvelles approches thérapeutiques complémentaires.

Les chercheurs du laboratoire de la Dr Sophie Postel-Vinay à Gustave Roussy viennent d’identifier une enzyme, nommée ADAR1, qui pourrait être exploitable thérapeutiquement dans les cancers dont les gènes BRCA1/2 sont mutés. Ils ont en effet démontré que lorsque cette enzyme est inhibée, les cellules tumorales déficientes en BRCA1/2 accumulent des dommages dans leur ADN, générant une réaction auto-immune toxique pour les cellules cancéreuses, qui conduit à leur destruction.

Cette approche repose sur le principe de létalité synthétique, qui exploite deux perturbations distinctes pour entraîner la mort cellulaire. Prise individuellement, la mutation des gènes BRCA1/2 ou l’inhibition de l’enzyme ADAR1 n’est pas létale pour les cellules tumorales. Mais combinées, ces deux altérations entraînent une destruction spécifique des cellules tumorales porteuses de ces mutations. Les chercheurs du laboratoire de la Dr Sophie Postel-Vinay ont déjà pu confirmer cette approche dans plusieurs modèles expérimentaux.

« La découverte de cette nouvelle approche de létalité synthétique ouvre des perspectives pour le traitement de cancers agressifs, comme le cancer du sein triple-négatif qui touche souvent des femmes jeunes, et pour lequel il n’existe aujourd’hui pas d’alternative thérapeutique lorsque la tumeur résiste aux thérapies ciblées. Nous espérons que des inhibiteurs d’ADAR1 pourront prochainement être développés et évalués dans le cadre d’essais cliniques chez des patients atteints de cancers mutés BRCA1/2 qui ne répondent pas aux traitements conventionnels », conclut Roman Chabanon, premier auteur de l’étude.

Source
Chabanon, R. M., Shcherbakova, L., Lacroix-Triki, M. et al.
Autocrine interferon poisoning mediates ADAR1-dependent synthetic lethality in BRCA1/2-mutant cancers
Nature Communications 16, 6972 (2025)
https://doi.org/10.1038/s41467-025-62309-5